新智元报道

AI亲手打造了一把自然界从未出现过的基因剪刀。

而且，这把剪刀比经过几十亿年进化打磨出的天然版本还要好用。

7月16日，《Nature》刊登消息：科学家利用AI设计出了自然界不存在的CRISPR酶，其切割基因的效率比「天然版本」更干脆利落。相关论文同日发表于《Science》。

该研究由Jennifer Doudna领衔，她因在CRISPR领域的贡献获得了2020年的诺贝尔化学奖。

她曾对《Nature》坦言：蛋白质是可以改造的。但一旦你动手尝试，就会发现改动后它往往就失去功能了。

这个问题困扰人类长达十余年。

随后AI入场，即便将蛋白序列修改三成，酶依然能保持活性。

这仅是其中一条技术路线。

另一条路径上，创业公司Profluent绕过了TnpB，直接生成了全新的Cas9蛋白。

结果同样显著：该工具在该剪的地方剪得更精准，不该碰的地方几乎不动，其脱靶编辑率比主流SpCas9降低了约95%。

几十亿年进化交付的工具，正被AI在设计空间里重新书写。

Jennifer Doudna，加州大学伯克利分校生物化学家，2020年诺贝尔化学奖得主，创新基因组研究所创始人。（图源：Jussi Puikkonen／KNAW）

改了30%还能用

这件事有多反常识

CRISPR并非人类发明。

无论是Cas9还是Cas12，都是从细菌身上搬运来的现成「零件」。

细菌利用它们抵御病毒入侵，人类看中了这套机制，将其引入实验室，搭配一段导向RNA，便成了能在30亿个碱基对中精准定位并下刀的「分子剪刀」。

诺奖颁发给Doudna和Charpentier，更多是奖励他们的「发现」，而非「设计」。

但这套工具极难改动。

大多数Cas9蛋白超过1000个氨基酸长，理论上的序列空间高达20的1000次方：这个数字远超可观测宇宙中的原子总数，多出数个量级。

在这庞大的空间里，可用的方案稀疏得可怜，人类可探索的范围微乎其微。

因此过去几年，虽有同类AI辅助工作问世，但改动幅度普遍仅敢控制在1%到2%之间。

多改一点，系统就会崩溃。

AI下手的两步棋

Doudna团队此次选取的靶点并非Cas9，而是一类名为TnpB的微型核酸酶。

它们体积更小，且在进化谱系中，是Cas12的祖先。

团队试图探明：这条序列究竟能被修改到什么程度，仍能保留编辑基因的能力。

第一步，交由一个AI模型完成。

研究者将某种TnpB的目标结构——即蛋白折叠完成后应有的形态输入模型，反向提问：

如何修改氨基酸序列，才能使蛋白依旧折叠成该形状？

模型吐出了数千种修改方案。

但这一步仅解决了「形似」。蛋白折叠正确，不代表它具有生物活性。

于是有了第二步：再训练一个模型，将过去实验室积累的海量实验数据全部喂给它，让其分析蛋白各部件间精细的相互作用关系。

具体而言，就是识别哪些片段是碰不得的死穴，一旦变动，功能即刻丧失。

Doudna团队的TnpB设计流程。左下为系统发育树，蓝色代表自然界现有的TnpB，红色簇为AI生成的序列，两者几乎不重叠。右下为技术路线：AF2结构加进化约束掩码，喂给ESM-IF1模型生成新序列。（图源：Science 2026，DOI: 10.1126/science.aed6123）

两个模型组合筛选出一小批合成核酸酶。

进行标准测试后，结果显示它们在细菌、植物及人类细胞中均能实现编辑。

其中部分插入或删除目标片段的效率，甚至高于自然界现存版本。

谈及此结果时，Doudna表示：相当令人兴奋。

403个突变

这把剪刀在自然界没有亲戚

第一组数字此前已提及：合成版本约30%的序列与天然版本不同，而此前同类AI工作的改动幅度仅为1%到2%。

第二组数字来自蛋白设计公司Profluent，他们另辟蹊径：不改TnpB，直接生成全新Cas9。

他们系统挖掘了26TB的基因组和宏基因组数据，构建出包含510万个CRISPR-Cas蛋白的数据库，再利用蛋白语言模型向外生成，所得序列多样性达到自然界已知水平的4.8倍。

AI生成序列（浅色）相对天然CRISPR蛋白（深色）的多样性扩张，按蛋白簇数量统计。热图显示各蛋白家族在不同CRISPR-Cas系统中的分布。（图源：Profluent）

从中挑选48条送入人类细胞进行功能验证，表现最优的一条被命名为OpenCRISPR-1，并已开源。

其成绩单如下：

靶向编辑效率55.7%，SpCas9为48.3%。

脱靶编辑率0.32%，SpCas9为6.1%。

后者降幅约为95%。

且该序列与SpCas9存在403个突变，与数据库中任何天然CRISPR蛋白也有182个突变。

这是照着「剪刀」的概念，重新造了一把地球上不存在的工具。

多个AI生成核酸酶（绿色，其中深绿为OpenCRISPR-1）在靶活性与SpCas9（蓝色）相当或更高，脱靶活性则显著更低。（图源：Profluent）

OpenCRISPR-1的数据出自公司自行公布的研究，独立复现尚需时日。

Doudna线的实验则通过了《Science》的同行评审。

从「发现自然」

到「创造自然」

将两条路线并置观察，方能看清真正变化的核心。

AlphaFold解决的是「这段序列长什么样」：预测，看懂。

蛋白语言模型向前推进了一步：什么样的序列才是活的，其中的规律为何。

如今轮到第三层级：创造一段自然界从未写过的序列，并使其在活细胞中发挥作用。

苏黎世大学分子生物学家Soeren Lienkamp认为，CRISPR让所有人得以随心所欲地编辑DNA，而基于AI的蛋白设计，正让所有人能在蛋白空间中创造全新性质。

熟悉大模型的人对此会感到似曾相识：这与文本模型学习语言的套路如出一辙。

喂食足够多的序列，习得内部语法，然后开始生成语料库中不存在的句子。

相比之下，过去那条路对运气的依赖便一目了然。

胰岛素是从狗身上发现的，Cas9是在一家酸奶厂的细菌中找到的，肉毒毒素源自一起食物中毒事件。

这些工具无一经过设计，几乎全靠运气撞见。如今多了一条路：从期望的功能出发，逆向推导并设计分子。

一个Cas9蛋白通常超过1000个氨基酸，可能的序列组合是20的1000次方，远超可观测宇宙的原子总数。

进化在其中摸索了几十亿年，模型跑一遍仅需几个小时。

这才是此事真正具有冲击力的地方。

写代码的AI，产物运行于电脑，出错可删掉重来。写蛋白的AI，产物运行于活细胞。它修改的是一段真实的遗传信息，而非一次可回滚的运行结果。

这才是更令人紧张又兴奋之处。

能攻克癌症或者延缓衰老吗？

目前还不能如此断言。

文中提及的成果止步于细胞实验，验证阶段仍处于实验室环境。

后续还需经历动物实验、临床试验、药物审批，每一关都可能耗时数年。

是不是AI碾压了进化？

更准确的说法是：AI生成的部分蛋白，在特定实验指标上超越了特定的天然版本。

这也不是AI蛋白设计的第一枪。

从AlphaFold、RoseTTAFold到蛋白语言模型，发展至今已五六年，OpenCRISPR-1的预印本早在2024年4月就已挂上bioRxiv。

其重要意义在于，AI设计的蛋白进入了更复杂的生命系统，并将基因编辑这一完整流程跑通。

斯坦福大学的Le Cong参与开发了最早一批用于基因治疗的CRISPR工具，他与Doudna判断一致：基于天然核酸酶的基础研究不能停。

AI模型之所以跑得这么快，依靠的正是过去几十年实验室一点点堆砌的数据。若数据断供，模型也就到头了。

Doudna指出，这项工作展示了AI与生物学的未来形态：我们需要AI工具助我们加速奔跑，但要榨干这类模型的最大价值，仍需要真正懂分子机制的人。

参考资料：

https://press.airstreet.com/p/profluent-opencrispr-1-nature-magazine

https://www.iongenomics.bio/p/doudna-lab-uses-ai-to-create-new

编辑：元宇

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